Takeda Maribavir Фаза 3 Клиничен успех

Takeda наскоро обяви последните данни от фаза 3 от проучването TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) на конференцията за трансплантация и клетъчна терапия (TCT) през 2021 г. Изследването се извършва при трансплантирани реципиенти, с или без инфекция / заболяване на резистентност към лекарството (R / R) цитомегаловирус (CMV). Антивирусното лекарство TAK-620 (марибавир) ще бъде изследвано заедно с конвенционалните антивирусни лекарства. Вирусни лекарства (лечения, посочени от изследователи [IAT], комбинация от едно или повече от следните лекарства:ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет, цидофовир) са сравнени. Основната крайна точка на проучването е степента на изчистване на CMV виремия, потвърдена на 8-та седмица от лечението (края на периода на лечение), а ключовата вторична крайна точка е скоростта на изчистване на CMV и контрол на симптомите, поддържани до 16-та седмица.

Резултатите показват, че марибавирът има превъзходна ефективност в сравнение с конвенционалната антивирусна терапия (IAT), достигайки първичните и ключовите вторични крайни точки на изследването. В допълнение, марибавир има по-ниска токсичност, свързана с лечението, в сравнение с конвенционалното антивирусно лечение.

CMV е ДНК вирус на подсемейство β херпесвирус, с висока степен на видова специфичност. Хората са единственият приемник на човешки цитомегаловирус (HCMV). CMV е често срещан вирус, който може да зарази хора от всички възрасти. До 40-годишна възраст повече от половината от възрастните са заразени с CMV и повечето нямат симптоми или признаци. Въпреки това, при хора с отслабен имунитет (включително реципиенти на трансплантирани органи или стволови клетки), CMV инфекцията е сериозно клинично усложнение, което може да доведе до тъканно инвазивно заболяване и в крайна сметка фатално. Съществуващите антивирусни терапии могат да се използват за лечение на CMV, но тези терапии могат да бъдат ограничени в приложението си поради странични ефекти и / или лекарствена резистентност.

Maribavir е перорално бионалично анти-цитомегаловирусно (CMV) съединение. В момента той е единственият във фаза 3 клинично развитие, използван при трансплантация на солидни органи (SOT) или трансплантация на хематопоетични клетки (HCT) за лечение на анти-вирусни лекарства след трансплантация за пациенти с CMV инфекция / заболяване. В Китай марибавир е получил подразбиращата се лицензия за клинични изпитвания през април 2020 г. и показанията за неговото развитие са: за лечение на инфекция или заболяване с цитомегаловирус (CMV).

Оби Уме, д-р, вицепрезидент на Takeda и ръководител на глобален проект на Maribavir, каза:" Ние сме развълнувани от резултатите от изпитанието SOLSTICE. Подробните резултати, споделени на срещата на TCT през 2021 г., са важна разработка за трансплантирани пациенти с повишен риск от CMV. Ако не се контролира, CMV инфекцията / заболяването може да създаде сериозни предизвикателства. Ако марибавир бъде одобрен, той има потенциал да предефинира лечението на огнеупорен CMV след трансплантация, независимо от резистентността."

Първична крайна точка: През 8-та седмица от проучването, сред реципиентите на трансплантация, получили антивирусна терапия за R / R CMV заболяване / инфекция, делът на пациентите, които са постигнали потвърден клирънс на CMV виремия, е в групата на лечение с марибавир (55,7%, n=131 / 235) е повече от два пъти конвенционалната група за лечение (23,9%, n=28/117) (95% CI: 32,8%, 22,8-42,7; p< 0,001).="" анализът="" на="" подгрупата="" (случаен="" набор)="" на="" първичната="" крайна="" точка="" показа,="" че:="" (1)="" сред="" получателите="" на="" трансплантация="" на="" солиден="" орган="" (sot),="" получаващи="" антивирусна="" терапия="" за="" r="" r="" cmv="" инфекция="" заболяване,="" 55,6%="" от="" групата="" на="" лечение="" с="" марибавир="" са="" постигнали="" потвърдено="" разрешение="" за="" cmv="" виремия="" в="" сравнение="" с="" 26,1%="" в="" конвенционалната="" група="" за="" лечение;="" (2)="" сред="" реципиентите="" на="" трансплантирани="" хематопоетични="" клетки="" (hct),="" които="" са="" получавали="" антивирусна="" терапия="" за="" r="" r="" cmv="" инфекция="" заболяване,="" 55,9%="" от="" групата="" на="" лечение="" с="" марибавир="" е="" постигнала="" потвърден="" клирънс="" на="" cmv="" виремия,="" 20,8%="" в="" конвенционалната="" група="" за="" лечение;="" (3)="" независимо="" от="" изходната="" категория="" вирусно="" натоварване="" (ниско="" натоварване="" [＜="" 9100iu="" ml],="" средно="" високо="" натоварване="" [≥9100iu="" ml]),="" получавайте="" антивирусна="" терапия="" r="" r="" cmv="" инфекция="" сред="" реципиентите="" с="" трансплантация="" с="" по-голям="" дял="" от="" пациентите="" в="" групата="" на="" лечение="" с="" марибавир="" са="" постигнали="" потвърден="" клирънс="" на="" виремия="" на="" cmv="" на="" седмица="" 8="" в="" сравнение="" с="" конвенционалната="" група="" на="" лечение="" (група="" с="" ниско="" натоварване:="" 62,1%="" срещу="" 24,7%;="" група="" със="" средно="" високо="" натоварване:="" 43,9%="" срещу="">

Основни вторични крайни точки: Данните показват, че марибавир превъзхожда конвенционалните антивирусни лекарствени схеми при изчистване на CMV виремия и поддържане на свързания контрол на симптомите до 16-та седмица. Анализът на ключови вторични крайни точки (случаен набор) показва, че сред реципиентите на трансплантация, получили лечение с марибавир, 18,7% (44/235) поддържат клирънс на CMV виремия и контрол на симптомите на 16-та седмица от проучването, докато получателите на трансплантация, които са получили конвенционално лечение те, 10,3% (12/117) (р=0,013).

В това проучване реципиентите на трансплантация, лекувани с марибавир, показват по-ниска токсичност, свързана с лечението, която е често срещана при конвенционалната антивирусна терапия. По-конкретно, реципиентите на трансплантация, лекувани с марибавир, са имали по-ниска честота на свързана с лечението неутропения, отколкото трансплантираните пациенти, лекувани с валганцикловирганцикловир(1,7% [4/234] срещу 25% [14/56]), в сравнение с лекувани с фоскарнет реципиенти, честотата на свързаното с лечението остро увреждане на бъбреците е по-ниска (1,7% [4/234] срещу 19,1 [9 / 47]). Честотата на нежеланите събития (TEAE) по време на всяко ниво на лечение в групата на марибавир и конвенционалната група за лечение е била съответно 97,4% (228/234) и 91,4% (106/116). TEAE, довел до прекратяване, е 13,2% (31/234) в групата на марибавир и 31,9% (37/116) в конвенционалната група за лечение. Има 2 смъртни случая поради свързани с лечението сериозни TEAE (по 1 във всяка лекувана група).

Франсиско М. Марти, доцент по медицина в Медицинското училище в Харвард и асоцииран лекар в болница Brigham and Women, каза: „Много сме доволни, че проучването SOLSTICE достигна основната крайна точка. Maribavir е сравнен с наличните схеми за антивирусно лечение. Сред пациентите, лекувани с марибавир, повече от половината от пациентите са успели успешно да лекуват CMV инфекция в рамките на 8 седмици и в сравнение с наличните в момента антивирусни схеми на лечение (валганцикловир /ганцикловири фоскарнет, съответно) В сравнение с) има по-малко неутропения и остра бъбречна травма. Тези нови открития са основен напредък в търсенето на нови лечения за цитомегаловирус за реципиенти."

Цитомегаловирусът (CMV) е бета херпесен вирус, който обикновено заразява хората; 40% -100% от възрастното население има серологични доказателства за предишна инфекция. Въпреки това, лица с нарушена имунна система могат да развият сериозни заболявания, включително пациенти, получаващи имуносупресивни средства, свързани с различни трансплантации (включително HCT или SOT). CMV обикновено е латентно и асимптоматично в организма, но се активира по време на имуносупресия. Сред приблизително 200 000 трансплантации на възрастни всяка година CMV е една от най-честите вирусни инфекции при реципиенти. Очакваната честота при получатели на трансплантирани SOT е 16-56%, а честотата при получатели на трансплантирани HCT е 30-70%. Реактивирането на CMV може да доведе до сериозни последици, включително загуба на трансплантирани органи, а в екстремни случаи може да бъде фатално. Съществуващите терапии за лечение на CMV инфекция след трансплантация могат да покажат токсичност, да се наложат корекции на дозата, да наложат хоспитализация или да не инхибират адекватно вирусната репликация.

Марибавир принадлежи към клас лекарства, наречени бензимидазолови нуклеозиди, които могат да се насочат към инхибиране на UL97 протеин киназата на CMV, като по този начин потенциално засягат няколко ключови процеса на репликация на CMV, включително репликация на вирусна ДНК, експресия на вирусен ген, капсулиране и зряло покритие. от ядрото на заразената клетка.

Maribavir е перорална бионалична антивирусна терапия, която в момента е във фаза III клинично развитие, оценяваща трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HSCT) или твърди органи, които са придружени от CMV инфекция и са резистентни или устойчиви на настоящите стандартни CMV терапевтични лекарства Терапевтичният потенциал при трансплантация ( Получатели. Понастоящем марибавир не е одобрен от никоя държава. В Съединените щати и Европейския съюз марибавирът е получил обозначение за лекарства сираци (ODD) за лечение на клинично тежка виремия на CMV при високорискови групи пациенти и за лечение на CMV заболяване при имунокомпрометирани пациенти. В Съединените щати на марибавир е дадено и Пробивно лекарствено обозначение (BTD) за лечение на CMV инфекция при реципиенти.