Първият DPP1 инхибитор Бренсокатиб значително намалява риска от обостряне на белите дробове!

Insmed е глобална биофармацевтична компания, посветена на промяната на живота на пациенти с тежки редки заболявания. Наскоро компанията обяви, че в New England Journal of Medicine (NEJM) са публикувани крайните резултати от фаза II проучване WILLOW, оценяващо брензокатиб (известен преди като INS1007) при лечение на некистозна фиброзна бронхиектазия (NCFBE) [вж. :Изпитване във фаза 2 на DPP-1 инхибитор Бренсокатиб при бронхиектазии]. Нови данни от анализа на изследователската подгрупа бяха обявени и на онлайн срещата на годишната среща на Европейското респираторно общество 2020 (ERS) на същия ден.

бренсокатиб е нов, първокласен, орален, обратим, инхибитор на дипептидил пептидаза 1 (DPP1), който в момента се разработва за лечение на бронхиектазии и други възпалителни заболявания. В Съединените щати брензокатиб е получил обозначение за пробивно лекарство (BTD) за лечение на възрастни NCFBE и за намаляване на влошаването на заболяването. Понастоящем няма специфично лечение за NCFBE.

Резултатите от проучването WILLOW показват, че в сравнение с плацебо, брензокатиб значително намалява риска от обостряне на белите дробове при пациенти с NCFBE. Предвид порочния кръг на възпалението, увреждането на белите дробове и инфекцията и настоящата липса на одобрено лечение с лекарства, тези открития са критични.

WILLOW е глобално, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване Фаза II, което оценява ефикасността и безопасността на брензокатиб при лечението на възрастни пациенти с NCFBE. Резултатите показват, че проучването е достигнало основната крайна точка: в сравнение с плацебо, две дози брензокатиб (10 mg и 25 mg) значително удължават времето до първото белодробно обостряне през периода на лечение от 24 седмици (6 месеца) (група от 10 mg p=0,03; 25 mg група p=0,04). По всяко време на проучването групата с 10 mg имаше 42% по-нисък риск от обостряне в сравнение с плацебо групата (HR=0,58, p=0,03), а групата с 25 mg имаше 38% по-нисък риск от обостряне в сравнение с плацебо група (HR=0,62, p=0,046).

В допълнение, брензокатиб също значително намалява честотата на белодробни обостряния в сравнение с плацебо (ключова вторична крайна точка на проучването). Специфичните данни са: В сравнение с плацебо групата, честотата на обостряне на белите дробове в групата с 10 mg и 25 mg е намалена съответно с 36% (p=0,04) и 25% (p=0,17). Освен това, по време на 24-седмичния период на лечение, концентрацията на активна неутрофилна еластаза (NE) в храчките е била зависима от дозата в сравнение с плацебо.

Важно е, че резултатите от подгруповите проучвания, базирани на възрастта, изходната концентрация на NE, минала история на обостряне, индекс на тежест на бронхиектазиите и белодробна функция са последователни. Водещият автор на статията NEJM, д-р Джеймс Чалмърс, професор по респираторна медицина и консултантски лекар в Медицинския факултет на Университета в Дънди в Обединеното кралство, каза:" Проучването WILLOW показва, че при пациенти с NCFBE, които имат анамнеза за чести екзацербации, лечението с брензокатиб значително удължава времето до първото обостряне. Също така намалява риска от обостряне през целия период на лечение. В сравнение с плацебо, годишният процент на обостряне също е по-нисък. С оглед на липсата на одобрени лекарствени терапии за намаляване на основния двигател на заболеваемостта и смъртността при пациенти с бронхиектазии, тези резултати са критични. Резултатите също потвърждават новия механизъм на действие на брензокатиб и подчертават потенциалните ползи от намаляването на неутрофилната серинова протеазна активност."

В допълнение към резултатите от изследването, публикувани на NEJM, на Международната конференция на ERS бяха обявени нови данни от изследванията на WILLOW. Анализът на подгрупите показва, че в подгрупата на пациентите, анализирани въз основа на тежестта на изходното заболяване, инфекцията с Pseudomonas aeruginosa и концентрацията на NE в храчките, брензокатиб продължава да удължава времето до първото обостряне и да намалява степента на обостряне. В допълнение, брензокатиб намалява концентрацията и на трите неутрофилни серинови протеази (NSP) (NE, протеаза 3 и катепсин G) в храчките.

В проучването WILLOW, бренсокатиб обикновено се понася добре. Честотата на нежеланите събития, водещи до прекратяване на лечението на пациенти, лекувани с плацебо, бренсокатиб 10 mg и 25 mg, е съответно 11%, 7% и 7%. Най-честите нежелани реакции при пациенти, лекувани с брензокатиб, са кашлица, главоболие, повишена храчка, диспнея, обостряне на инфекциозни бронхиектазии и диария.

Некистозната фиброзна бронхиектазия (NCFBE) е сериозно хронично белодробно заболяване, при което бронхите са постоянно разширени поради циркулацията на инфекция, възпаление и увреждане на белодробната тъкан. Болестта се характеризира с често влошаване на белите дробове, налагащо антибиотично лечение и / или хоспитализация. Симптомите на заболяването включват хронична кашлица, прекомерно отделяне на храчки, задух и повтарящи се респираторни инфекции, които могат да влошат основното заболяване. NCFBE засяга приблизително 340 000 до 520 000 пациенти в САЩ. Понастоящем няма специфично лечение за NCFBE в САЩ, Европа и Япония.

бренсокатиб е малкомолекулен перорален обратим инхибитор на дипептидил пептидаза I (DPP1), разработен от Insmed за лечение на бронхиектазии. DPP1 е ензим. Когато неутрофилите се образуват в костния мозък, той е отговорен за активирането на неутрофилни серинови протеази (NSP), като неутрофилна еластаза.

Неутрофилите са най-често срещаният тип бели кръвни клетки и играят важна роля в разрушаването на патогените и регулирането на възпалението. При хронично възпалително белодробно заболяване неутрофилите се натрупват в дихателните пътища, причинявайки свръхактивен NSP, което води до разрушаване и възпаление на белите дробове. брензокатиб може да намали увреждането на възпалителни заболявания като бронхиектазии чрез инхибиране на DPP1 и активирането му на NSP.

Insmed очаква да стартира фаза III на проекта за брензокатиб при лечението на бронхиектазии през втората половина на 2020 г.