Американската FDA отказва да одобри инхибитора на NHE3 Tenapanor-2/2

През декември 2017 г. Fosun Pharma получи изключителния лиценз за развитие и комерсиализация на tenapanor в Китай (включително континентален Китай, Хонконг и специални административни райони на Макао) от Ardelyx. През септември 2019 г. бяха приети заявления за клинично изпитване на таблетки тенапанор IBS-C; през декември 2019 г. бяха приети заявления за клинични изпитвания на таблетки тенапанор с хиперфосфатемия.

При лечението на IBS-C тенапанор намалява абсорбцията на натрий от тънките черва и дебелото черво чрез инхибиране на NHE3 върху горната повърхност на чревните епителни клетки, което води до увеличаване на секрецията на вода в чревния лумен, като по този начин се ускорява чревния перисталтика и правене на изпражненията по -меки и по -рехави. Пациентите с IBS-C имат повишени движения на червата и намалена коремна болка. При животински модели тенапанор също е показал намаляване на коремната болка чрез намаляване на висцералната свръхчувствителност и намаляване на чревната пропускливост. В модел на плъх със свръхчувствителност на дебелото черво, тенапанор намалява висцералната хипералгезия (VHL) и нормализира възбудимостта на сензорните неврони на дебелото черво.

В Съединените щати през септември 2020 г. тенапанор (търговско наименование: Ibsrela, таблетки от 50 mg) беше одобрен от FDA. Лекарството се приема перорално два пъти дневно за лечение на възрастни пациенти с IBS-C, увеличаване на изхождането и намаляване на коремната болка. Трябва да се отбележи, че при лечението на IBS-C етикетът на лекарството Ibsrela е придружен от предупреждение за черна кутия: това показва, че съществува риск от тежка дехидратация при педиатрични пациенти. Лекарството е забранено да се използва при пациенти под 6 години. При млади плъхове тенапанор може да причини смърт, вероятно поради дехидратация. Ibsrela не трябва да се използва при пациенти на възраст от 6 до 12 години. Безопасността и ефективността на Ibsrela при педиатрични пациенти под 18 години не са установени.

тенапанор механизъм на действие

При лечението на хиперфосфатемия при пациенти с ХБН на диализа, тъй като функцията на NHE3 е да обменя протони (H +) и да абсорбира натрий (Na +), тенапанор инхибира NHE3 върху горната повърхност на чревните епителни клетки и увеличава вътреклетъчните протони (H +). Протоните (H +) селективно затягат връзките между клетките, което води до конформационни промени в епителните клетъчни връзки, намалява фосфатно-специфичната пропускливост, което води до парацелуларни пътища (парацелуларни пътища, основният път за усвояване на фосфат с храната)) Абсорбцията фосфатът се намалява, като по този начин се намалява нивото на серумния фосфор. Парацелуларният път се отнася до пътя, по който хранителните вещества и водата навлизат в междуклетъчното пространство през плътните връзки между съседни епителни клетки и след това в кръвта. Клиничните и предклиничните данни показват, че тенапанор инхибира NHE3 и няма ефект върху пътя на абсорбция на макромолекули.

Ardelyx е провел 3 фази 3 клинични изпитвания за оценка на ефикасността и безопасността на тенапанор при контролиране на серумния фосфор при възрастни пациенти с ХБН диализа: (1) 2 монотерапевтични проучвания-краткосрочна монотерапия фаза 3 БЛОК проучване (n=219, 12 седмици ), дългосрочна терапия с един агент Фаза 3 PHREEDOM проучване (n=423, 52 седмици); (2) 1 проучване с двоен механизъм-Фаза 3 AMPLIFY проучване (n=235, 4 седмици), оценяващо комбинацията от тенапанор Двумеханичната терапия на фосфатни свързващи вещества се сравнява с фосфатни свързващи вещества за еднократна употреба.

И трите изпитвания фаза 3 отговарят на първичните и ключовите вторични крайни точки: тенапанор, краткосрочни, дългосрочни и комбинация с фосфатни свързващи вещества значително намаляват серумните нива на фосфор. Ardelyx също така провежда открито удължено проучване NORMALIZE (n=171), за да оцени способността на тенапанор самостоятелно или в комбинация със севеламер да достигне нормални нива на фосфор (2,5–4,5 mg/dL).