Как да спасим хаотичния биологичен часовник? Учените идентифицират потенциалните лекарства

Международните полети, които пресичат часовите зони, изискват задачата да провеждат нощни битки, а тревожните новини изскачат по телефона преди лягане ... Има твърде много причини в живота, за да поддържат хората през нощта. Сънят може' да не заспи, будният' да не се събуди, хаотичният циркаден часовник е не само изтощителен, но и може да засегне много аспекти като метаболизма и имунитета , които лесно могат да причинят неблагоприятни последици като депресия, затлъстяване или диабет.

Мелатонинът, секретиран от мозъка, е хормон, тясно свързан с циркадния ритъм. При нормални обстоятелства, с настъпването на нощта, поради възприемането на светли и тъмни промени в околната среда и биологичните ритми в организма, секрецията на мелатонин в мозъка постепенно ще се увеличава, активирайки мелатониновите рецептори в хипоталамуса, така че физиологичните функция и поведение и синхронизираните светли и тъмни промени ни помагат да заспим.

Поради това мелатониновите рецептори се разглеждат от изследователите като важни мишени за регулиране на циркадния ритъм. Учените се надяват да разработят лекарства, които чувствително и специфично действат на мелатониновите рецептори към&"; коригират часовника на тялото GG"; за пациенти с нарушения на съня.

Наскоро ново проучване, публикувано от най-висшето академично списание Nature, ни направи голяма стъпка към тази цел. Изследователите използваха компютърна технология за виртуален скрининг, за да изберат първата партида активни съединения, които могат да се свържат с мелатонинов рецептор МТ 1 с висока селективност от огромна библиотека от съединения, за да симулират или компенсират ефектите на естествения мелатонин. След предварително тестване на&"jetlag GG"; животински модел, те бяха в състояние да превключат циркадния часовник на мишки.

През пролетта на миналата година&"Nature GG"; публикува два документа едновременно, разкривайки за първи път триизмерната структура на два човешки мелатонинови рецептора MT 1 и MT 2. Тази информация постави важна основа за последващото проектиране на лекарствени молекули.

В това проучване, използвайки триизмерната структура на мелатониновия рецептор MT {{{1}} като&"шаблон GG", професор Брайън Шойчет, фармацевтичен химик от Калифорнийския университет, Сан Франциско (UCSF ), и колегите му използваха виртуални молекули, за да предскажат свързването на малки молекули с рецепторна конформация, от библиотека с повече от 150 милиона&"по заявка GG"; съединения, избрани молекули на лиганда с нова структура, които могат да се свързват с МТ 1.

На следващо място, изследователите успешно синтезираха 38 от тези кандидати с високи прогнозни резултати за тестване. Изследователският екип, ръководен от професор Брайън Рот от Университета на Северна Каролина в Chapel Hill (UNC), анализира фармакологията и лекарствените свойства и накрая откри, че две от новите молекули, които не са били видени в природата в миналото, могат да взаимодействат с хората , Или мишки' s MT 1 рецептор се свързва с висок афинитет и произвежда клетъчен отговор, противоположен на мелатонин.

След това професор Маргарита Л. Дубокович от университета в Буфало и колегите му проведоха експерименти с мишки, за да проверят ефекта на двете нови молекули върху регулирането на циркадния ритъм. Изследователите коригираха светлинния и тъмния цикъл в околната среда, за да направят&„нощен GG“; изведнъж напредват и мишките са били в състояние, подобно на човешкото джет изоставане. По това време те откриха, че тези нови съединения биха могли да позволят на&"струен забавяне GG"; мишки, които прекарват по-дълго време, бавно се приспособяват към новия светлинен цикъл.

Изненадващо, когато мишките бяха държани в постоянна тъмнина, тези две молекули могат да имитират мелатонин, помагайки на мишките да&"да нулират GG"; биологичният часовник без светлинни сигнали. Професор Дубокович обясни:" За хора, които не чувстват естественото редуване на светлина и сянка, като слепи хора, работници на смени или хора, работещи в специална среда като подводници и полярни региони, това може да им помогне да възстановят ритъма си {{ 0}} часа на ден.

Учените ще продължат да идентифицират повече потенциални молекули на лекарства и ще разберат как действат на мелатониновите рецептори и регулират циркадния часовник, така че да имаме повече възможности да избегнем проблемите, причинени от нарушения на циркадния ритъм.