Bardoxolone, нов орален Nrf2 активатор, кандидатства за листване в ЕС!

Reata Pharma е биофармацевтична компания на клиничен етап, посветена на разработването на иновативни терапии чрез молекулярни пътища, включващи клетъчния метаболизъм и регулиране на възпалението за лечение на сериозни или животозастрашаващи заболявания. Наскоро компанията обяви, че е подала заявление за разрешение за употреба (MAA) за бардоксолон метил (bardoxolone) до Европейската агенция по лекарствата (EMA): за лечение на хронично бъбречно заболяване (ХБН), причинено от синдрома на Алпорт. През април тази година FDA на САЩ прие приложението за ново лекарство (NDA) на бардоксолон и в момента преразглежда NDA според стандартния график за преглед. Крайната дата на Закона за таксите за потребители на лекарства с рецепта (PDUFA) е 25 февруари 2022 г.

Bardoxolone е изследван, веднъж дневно, перорален Nrf2 активатор. Nrf2 е транскрипционен фактор, който може да индуцира множество молекулярни пътища, които възстановяват митохондриалната функция, намаляват оксидативния стрес и инхибират провъзпалителните сигнали и насърчават регресията на възпалението. В Съединените щати, бардоксолон получи обозначение за лекарство сирак (ODD) за лечение на синдром на Алпорт и автозомно доминантна поликистозна бъбречна болест (ADPKD); в Европейския съюз бардоксолон също получи ODD за лечение на синдром на Алпорт.

Синдромът на Алпорт е наследствен нефрит, който засяга предимно бъбреците. Заболяването е животозастрашаващо заболяване и все още няма одобрено лечение. Ако бъде одобрен, бардоксолон ще стане първото лечение на синдрома на Алпорт. Според прогнозен доклад, издаден в началото на годината от EvaluatePharma, агенция за проучване на фармацевтичния пазар, се очаква ранните продажби на бардоксолон да бъдат много малки, но бързо ще достигнат статус на тежка категория (1 милиард щатски долара) през 2024 г. очаквани продажби от 1,12 милиарда щатски долара, 2026 г. Ще се ускорят допълнително до 2,5 милиарда щатски долара през годината.

Уорън Хъф, президент и главен изпълнителен директор на Reata, каза:"Понастоящем NDA и MAA на бардоксолон се преразглеждат от американските и европейските регулаторни агенции. Направихме важна стъпка към предоставянето на бардоксолон при пациенти с CDK, причинен от синдрома на Алпорт. Направихме важна стъпка. Очакваме с нетърпение да продължим да работим с FDA и EMA по време на процеса на преглед. Синдромът на Алпорт е един от най-бързо развиващите се видове ХБН и е наистина опустошително заболяване за пациентите и техните семейства. Ако бъде одобрен, бардоксолон може да стане първото лекарство А, използвано за лечение на синдрома на Алпорт, може да забави прогресията на бъбречното заболяване при пациенти."

молекулярна структура на бардоксолон метил

bardoxolone MAA се основава на данните за ефикасност и безопасност от клиничното изпитване CARDINAL Фаза 3. Това е двойно-сляпо, плацебо-контролирано, рандомизирано проучване, което набира 157 пациенти с ХБН, причинена от синдрома на Алпорт, в приблизително 50 места за проучване в Съединените щати, Европа, Япония и Австралия. В проучването пациентите са били разпределени на случаен принцип в съотношение 1:1 и са получавали перорален бардоксолон или плацебо веднъж дневно. Първичната крайна точка за втората година от проучването е промяната в изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) спрямо изходното ниво след 100 седмици лечение. Ключовата вторична крайна точка е промяната в eGFR спрямо изходното ниво на седмица 104 (4 седмици след последната доза през втората година от лечението).

Резултатите показват, че през 100-та и 104-та седмица бъбречната функция на пациентите в групата на лечение с бардоксолон е статистически значимо подобрена в сравнение с групата на плацебо чрез измерване на eGFR. В това проучване бардоксолон се понася добре и неговият профил на безопасност е подобен на този, наблюдаван в предишни проучвания. Съобщените нежелани реакции (AE) като цяло са били леки до умерени. В сравнение с пациентите, лекувани с плацебо, най-честите нежелани реакции при пациенти, лекувани с бардоксолон, са мускулни крампи и повишени трансаминази.

Синдромът на Алпорт е рядка наследствена ХБН, причинена от мутации в гена, кодиращ колаген тип IV. Колагенът тип IV е основният структурен компонент на базалната мембрана на бъбречния гломерул. Синдромът на Алпорт засяга деца и възрастни. Бъбреците на пациента постепенно губят способността си да филтрират отпадъците от кръвта. Това може да доведе до краен стадий на бъбречно заболяване (ESKD), изискващо хронично диализно лечение или бъбречна трансплантация. Сред пациентите с най-тежките типове заболяване процентът на диализа е около 50% на 25-годишна възраст, около 90% на 40-годишна възраст и около 100% на 60-годишна възраст. Според фондация Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Фондация), синдромът на Алпорт засяга приблизително 30 000-60 000 души в Съединените щати. Понастоящем няма одобрено лекарство за лечение на ХБН, причинена от синдрома на Алпорт.

Понастоящем маркетинговото приложение на бардоксолон за лечение на ХБН, причинено от синдрома на Алпорт, се преразглежда от американските и европейските регулаторни агенции. В допълнение към проучването CARDINAL Фаза 3, bardoxolone понастоящем оценява лечението на пациенти с ADPKD в проучването FALCON Фаза 3 и пациенти с ХБН, които са изложени на риск от бърз прогрес в проучването MERLIN Фаза 2.

Освен това Kyowa Kirin получи разрешение за бардоксолон от Reata и подаде заявление за лечение на синдрома на Alport в Япония през юли тази година. В момента Concord Kylin също оценява бардоксолон при лечението на диабетна нефропатия (DKD) в проучването AYAME Фаза 3. Досега проучването Фаза 2 на бардоксолон при лечението на пациенти с ХБН, причинени от ADPKD, IgA нефропатия, фокална сегментарна гломерулосклероза и диабет тип 1, постигна положителни резултати.