Evobrutinib: Първият BTK инхибитор за намаляване на бавно разширяващата се лезия (SLE)!

Merck (Merck KGaA) наскоро обяви данните след анализа от фаза 2 клинично изпитване на 37-ия конгрес на Европейската асоциация за лечение и изследване на множествена склероза (ECTRIMS), които потвърдиха: пропускливост на оралната, централната нервна система (ЦНС) , Напълно ковалентният инхибитор на тирозин киназа на Bruton' (BTKi) evobrutinib може да повлияе на мозъчно увреждане, свързано с хронично възпаление в централната нервна система (ЦНС), което го прави първият, за който е доказано, че значително намалява лезиите с бавна дилатация ( бавно разширяваща се лезия, SEL) BTKi. SEL е хронична, активна, демиелинизираща множествена склероза (МС) лезия и се счита за ранен индикатор за прогресия на заболяването MS.

Анализът на проучването Фаза 2 оценява ефекта от лечението с евобрутиниб върху обема на SEL от изходното изследване до седмица 48. В сравнение с плацебо, евобрутиниб намалява обема на SEL по дозозависим начин, като 75 mg два пъти дневно има най-висок ефект (p =0,047). В анализа на подгрупите ефектът на evobrutinib върху обема на SEL също е особено очевиден при пациенти с по-тежко заболяване.

SEL е потенциален резултат от натрупване на невронни увреждания, особено загуба на аксон, и появата му няма нищо общо с остро възпаление, свързано с Gd{0}} лезии. Тези резултати, съчетани с докладваното по-рано намаляване на Gd+ лезиите, показват, че евобрутиниб може да намали острото и хроничното невровъзпаление, което заедно допринася за влошаване на инвалидността. Този анализ показва за първи път, че инхибиторите на BTK могат значително да намалят обема на SEL при пациенти с рецидивираща МС, предоставяйки допълнителни доказателства в подкрепа на механизма на действие на евобрутиниб при лечението на RMS и подчертавайки потенциалното въздействие на тази молекула върху невродегенерацията и прогресия на заболяването.

В допълнение към измерването на обема на SEL, оценката на нивата на леката верига на неврофиламентите в кръвта (NfL) е друг нововъзникващ метод за оценка на прогресията на заболяването MS. Споделените по-рано данни показаха, че evobrutinib значително намалява нивата на NfL в кръвта още на 12-та седмица, а нивата на NfL все още намаляват на 24 седмици към момента на последния анализ.

Друга част от нови данни от следкланичния анализ на изпитването от фаза 2, обявена на срещата, показа, че високите изходни нива на NfL могат да предскажат рецидив и увеличаване на активността на лезиите при ядрено-магнитен резонанс (MRI). В сравнение с плацебо или 25 mg evobrutinib (веднъж дневно), 75 mg evobrutinib (веднъж дневно) или два пъти дневно по време на 24-седмичния период на лечение може да намали резултатите от ЯМР и рецидив, дори при пациенти с напреднала МС с високи изходни нива на NfL. Тези предварителни констатации от данните за NfL и данните за SEL продължават да показват потенциалните ползи от евобрутиниб при прогресията на заболяването.

На срещата беше обявен и най-изчерпателният набор от данни за безопасност на BTK инхибиторите при автоимунни заболявания. Анализът използва обобщени данни от 3 фаза 2 клинични проучвания на 1083 пациенти със системен лупус еритематозус (SLE) и ревматоиден артрит (RA) RMS, включително различни дози (25 mg или 75 mg веднъж дневно или 50 mg или 75 mg 2 пъти дневно). Анализът показа, че евобрутиниб като цяло се понася добре и честотата на нежеланите реакции в сравнение с плацебо е сходна по показания и в различните проучвания. Най-честите съобщени нежелани събития са инфекции на пикочните пътища (9,5% срещу 8,5% [плацебо]), назофарингит (7,3% срещу 5,5% [плацебо]), диария (6,2% срещу 4,8% [плацебо]) и C повишена аминотрансфераза (ALT) ) (2,9% срещу 1,5% [плацебо]). Повишената чернодробна трансаминаза е асимптоматична и обратима след спиране на лекарството.

Дани Бар Зохар, д-р, ръководител на глобалното развитие на здравния бизнес на Merck, каза: „Има спешна нужда от нови терапии за ранно хронично невровъзпаление на RMS, за да се предотврати ефективно прогресирането и натрупването на инвалидност. Evobrutinib е първият по рода си на SEL и NfL. -в клас) Данните за BTKi се считат за прогнозиране на прогресията на заболяването, допълнително потвърждавайки нашата вяра в потенциала на evobrutinib като най-добрата възможност за лечение на пациенти с рецидивираща МС."

химична структура на евобрутиниб

Множествената склероза (МС) е хронично възпалително заболяване на централната нервна система и най-честото нетравматично, инвалидизиращо неврологично заболяване при млади хора. Смята се, че приблизително 2,8 милиона души по света страдат от МС. Въпреки че симптомите могат да варират, най-честите симптоми на МС включват замъглено зрение, изтръпване или изтръпване на крайниците и проблеми със силата и координацията. Типът на рецидив на множествена склероза е най-често срещаният.

Evobrutinib (M2951) в момента е в клинична разработка, за да проучи потенциала му като лечение за МС. Лекарството е орален, високо селективен инхибитор на тирозин киназата на Bruton' (BTK). BTK играе важна роля в развитието и функционирането на различни имунни клетки, включително В-лимфоцити и макрофаги.

Evobrutinib е предназначен да инхибира основните В-клетъчни отговори, като пролиферация, освобождаване на антитела и цитокини, без да засяга пряко Т-клетките. Смята се, че инхибирането на BTK инхибира клетките, произвеждащи автоантитела. Предклиничните проучвания показват, че инхибирането на BTK може да има терапевтичен ефект при определени автоимунни заболявания. Понастоящем глобалният проект за клинично развитие фаза III оценява евобрутиниб за лечение на МС. Проектът включва 2 ключови проучвания фаза III, EVOLUTION RMS 1 и 2. Evobrutinib в момента е в клинична разработка и не е одобрен от никоя страна.