Eli Lilly Verzenio: Първият CDK4 / 6 инхибитор за намаляване на риска от HR + / HER2-високорисков ранен рецидив на рак на гърдата!

Eli Lilly наскоро обяви на виртуалния симпозиум за рак на гърдата в Сан Антонио през 2020 г. допълнителните данни от анализа на основните резултати от проучването фаза III монархE на целевото противораково лекарство Verzenio (абемациклиб) за лечение на рак на гърдата: медиана на проследяването от 19,1 месеца в сравнение със стандартната В сравнение с адювантната ендокринна терапия (ЕТ), Verzenio в комбинация със стандартната адювантна ЕТ значително намалява риска от рецидив на рак на гърдата с 28,7% (HR=0,713; 95% CI: 0,583, 0,871; p=0,0009).

Verzenio е първият CDK4 / 6 инхибитор, за който е показано, че статистически значително намалява риска от рецидив на рак при HR + / HER2-високорискови пациенти с ранен рак на гърдата. Това е важен етап и има потенциал да промени лечението на ранен рак на гърдата. Моделът е и първият крайъгълен камък в категорията на CDK4 / 6 инхибиторите.

monarchE е многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване фаза 3, в което са включени 5637 пациенти с висок риск от HR + / HER2-ранен рак на гърдата (eBC) в повече от 600 клинични места в 38 страни по света. Високият риск се отнася до разпространението на раковите клетки в лимфните възли, големият размер на тумора или високата клетъчна пролиферация (определя се от степен на тумор или индекс Ki-67). В проучването пациентите са разпределени на случаен принцип при 1: 1 и са получавали Verzenio (150 mg, два пъти дневно), комбинирани със стандартни спомагателни ЕТ и стандартни спомагателни ЕТ. Пациентът получава 2 години (период на лечение) или до достигане на критерия за прекратяване. След приключване на периода на лечение, всички пациенти ще продължат да получават лечение с ЕТ в продължение на 5-10 години.

Данните, публикувани на срещата, показват, че със средно проследяване от 19,1 месеца, Verzenio, комбиниран със стандартна адювантна ЕТ, значително намалява риска от рецидив на рак на гърдата с 28,7% в сравнение със стандартната адювантна ендокринна терапия (ET). (HR=0,713; 95% CI: 0,583, 0,871; p=0,0009). Това статистически значимо подобрение съответства на 3% разлика в 2-годишната инвазивна преживяемост без болест (IDFS) между двете групи (92,3% в групата на Verzenio и 89,3% в контролната група). Данните на срещата включваха допълнителни 3,6 месеца проследяване, тъй като предварително планираните резултати от междинния анализ бяха обявени през септември 2020 г. (средно проследяване 15,5 месеца). От началото на проучването над 1400 пациенти са завършили 2-годишно лечение.

Времето за анализ на основния резултат се определя от броя на събитията на IDFS, наблюдавани в двете групи популации с намерение за лечение (ITT). Статистически значимите ползи, наблюдавани във всички предварително определени подгрупи, са последователни. В сравнение със стандартното адювантно ЕТ, лечението с Verzenio + също така подобрява дистанционното оцеляване без рецидиви (DRFS). При междинния анализ комбинираното лекарство намалява риска от метастатично заболяване с 28,3%; след допълнителни 3,6 месеца проследяване, комбинираното лекарство намалява риска от метастатично заболяване с 31,3% (HR: 0,687; 95% CI: 0,551, 0,858). Данните за безопасност в това проучване са в съответствие с известните условия за безопасност на Verzenio и не са наблюдавани нови сигнали за безопасност. В сравнение с резултатите от междинния анализ, увеличаването на нежеланите събития е минимално.

Основен вторичен анализ, базиран на индекса Ki-67, оценява ползите от лечението с IDFS за пациенти, включени в проучването monarchE. При пациенти с тумори с висок Ki-67 (≥20%), стандартният адювант ET на Verzenio + значително намалява риска от рецидив на рак на гърдата с 30,9% в сравнение със стандартната група с адювант ET (HR: 0,691; 95% CI : 0,519, 0,920). Ki-67 е биомаркер с висока клетъчна пролиферация и повишен риск от рецидив. Това е първият път, когато се използва стандартизиран метод за анализ за проспективна оценка на полезността на Ki-67 с Ki-67 ≥ 20% праг при изпитване за регистрация във Фаза 3. Тези резултати предполагат, че Ki-67≥20% може да се комбинира с увреждане на лимфните възли, размер на тумора, степен и други клиникопатологични характеристики за идентифициране на пациенти с висок риск от HR + / HER2-ранен рецидив на рак на гърдата.

Всички пациенти в проучването monarchE ще продължат да бъдат проследявани, за да се оцени общата преживяемост и други крайни точки. Eli Lilly ще предостави данни за изследвания на регулаторните органи преди края на 2020 г.

Ракът на гърдата е най-често срещаният рак сред жените по света. Смята се, че 90% от раковите заболявания на гърдата се диагностицират на ранен етап. Около 70% от раковите заболявания на гърдата са HR + / HER2-, което е най-често срещаният подтип. Дори при подтипа HR + / HER2 - ракът на гърдата е сложно заболяване и много фактори - като например дали ракът се е разпространил в лимфните възли, биологичните характеристики на тумора - ще повлияят на риска от рецидив .

Въпреки че е постигнат напредък в лечението на рак на гърдата, приблизително 30% от пациентите с диагноза HR + и HER2-ранен рак на гърдата са изложени на риск от рецидив на рак и могат да развият нелечимо метастатично заболяване. Поради определени клинични и / или патологични характеристики, като рак на гърдата, който се е разпространил в лимфните възли, по-големи тумори и по-високи туморни степени, рискът от рецидив на рака се увеличава. Необходими са нови възможности за лечение, за да се насърчи развитието на тази област и да се предотврати ранното повторение на рака на гърдата и да се предотврати развитието на нелечими метастази.

Активната фармацевтична съставка на Verzenios еабемациклиб, който е орално насочен CDK4 / 6 инхибитор, който може селективно да инхибира циклин-зависимата киназа 4/6 (CDK4 / 6), да възстанови контрола на клетъчния цикъл и да блокира пролиферацията на туморни клетки. Неконтролираният клетъчен цикъл е отличителна черта на рака. CDK4 / 6 е свръхактивен при много видове рак, което води до неконтролирана клетъчна пролиферация. CDK4 / 6 е ключов регулатор на клетъчния цикъл, който може да задейства прехода на клетъчния цикъл от фазата на растеж (фаза G1) към фаза на репликация на ДНК (фаза S1). При положителни за естроген рецептор (ER +) рак на гърдата CDK4 / 6 е свръхактивен много често, а CDK4 / 6 е ключова цел надолу по веригата за ER сигнализиране. Предклиничните данни показват, че двойното инхибиране на сигнализирането на CDK4 / 6 и ER има синергичен ефект и може да инхибира растежа на ER + ракови клетки на гърдата във фаза G1. Клиничните доказателства също показват, че абемациклиб преминава кръвно-мозъчната бариера. При напреднали пациенти с рак, включително пациенти с рак на гърдата, концентрацията на абемациклиб и неговите активни метаболити (М2 и М20) в цереброспиналната течност е еквивалентна на несвързаната плазмена концентрация.

Verzenio е одобрен за пускане на пазара през октомври 2017 г. за лечение на пациенти с HR + / HER2 - напреднал или метастатичен рак на гърдата. Лекарството е подходящо за: (1) Комбинирано с инхибитор на ароматазата (AI) като начална ендокринна терапия за жени в постменопауза (2) Комбинирано с фулвестрант за жени, които са напреднали в ендокринната терапия; (3) Като монотерапия, използвана при възрастни пациенти, които са получавали ендокринна терапия и химиотерапия за контрол на метастатичното заболяване, но са напреднали.

В момента на пазара има много CDK4 / 6 инхибитори, в допълнение към Verzenio на Eli Lilly, Ibrance на Pfizer (palbociclib) и Kisqali на Novartis (рибоциклиб).