Novartis JAK инхибитор успешно третира стероид-рефрактерна хронична graft срещу-домакин болест (GvHD) фаза 3 Клиничен успех!

Novartis наскоро обяви подробните резултати от ключовото проучване на Фаза III REACH3 (NCT03112603) на 62-рата годишна среща на Американското дружество по хематология (ASH). Това е рандомизирано, отворено, многоцентрово проучване, проведено при деца (≥12 години) и възрастни пациенти, които развиват стероид-рефрактерни или стероид-зависими хронични болест присадки срещу приемника (GvHD) след алогенна трансплантация на стволови клетки . Данните показват, че в сравнение с най- добрата налична терапия (BAT), пероралният JAK1/2 инхибитор Jakavi (ruxolitinib) значително подобрява редица показатели за ефикасност при пациенти с рефрактерни/зависими от стероиди хронични ГvHD, включително преживяемост без неуспех (FFS) ) И симптомите, съобщени от пациента.

Хроничната GvHD е животозастрашаващо усложнение на трансплантация на стволови клетки, и около половината от пациентите ще развият стероид рефрактерна/зависимост. Заслужава да се отбележи, че Jakavi е първият наркотик, който показва ефикасност при лечение на стероид-рефрактерна/зависими хронична GvHD в мащабни рандомизирани клинични проучвания. Според резултатите от проучването REACH3, Novartis възнамерява да подаде регулаторна молба за Jakavi за лечение на пациенти с бавни/зависими пациенти с GvHD в страни извън САЩ в Европа през първата половина на 2021 г.

Д-р Робърт Цайзер, Катедра по хематология, онкология и трансплантация на стволови клетки, Университетска болница на Фрайбург, Германия, заяви: "Разрушителното и потенциално фатално въздействие на хроничната ГВХ след трансплантация на стволови клетки доведе до огромни предизвикателства за лечението, особено за почти половината от пациентите. При пациенти, които не са отговорили адекватно на стероидната терапия. Въз основа на убедителни резултати от проучването REACH3, сега имаме потенциален нов стандарт на грижи за тези пациенти."

В проучването REACH3, на 24-та седмица от лечението, проучването достига първичната крайна точка: В сравнение с групата на BAT, общият отговор (ORR) на групата с Jakavi е значително подобрен (49,7% срещу 25,6%, p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

В това проучване не са наблюдавани нови сигнали за безопасност и нежеланите събития (AEs), причинени от лечението, са в съответствие с известната безопасност на Jakavi. Най-честите нежелани реакции в групата на Jakavi и BAT са анемия (29, 1% спрямо 12, 7%), тромбоцитопения (21,2% срещу 14, 6%), хипертония (15,8% спрямо 12,7%) и повишена температура (15,8% спрямо 9,5%). Въпреки че при 37, 6% и 16, 5% от пациентите е необходимо коригиране на дозата на Jakavi и НДНТ, броят на пациентите, които са прекратили лечението поради нежеланите мита е бил нисък (съответно 16, 4% и 7%). Смъртността е сходна при групите на лечение (19% спрямо 16% НДНТ). Броят на смъртните случаи, причинени от хронична GvHD в групата на Jakavi, е малко по-висок.

Присадката срещу приемащото заболяване (GvHD) е често и потенциално животозастрашаващо усложнение след трансплантация на алогенни стволови клетки. Това е реакция на донор клетки атакуват нормални клетки на получателя, защото донор клетки считат клетките на реципиента като чужди клетки. Двата основни типа GvHD са остри GvHD (настъпващи в рамките на 100 дни след трансплантацията) и хронична GvHD (настъпваща в рамките на 100 дни след трансплантацията). След алогенна трансплантация на стволови клетки приблизително 50% от пациентите ще получат остра или хронична GvHD, или и двете. Симптомите на хронична ГВД могат да засегнат кожата, стомашно-чревния тракт, черния дроб, устата, белите дробове и ставите. За пациенти, които не реагират на първоначалната стероидна терапия или се считат за рефрактерни на стероидна терапия, спешно са необходими допълнителни възможности за лечение.

Резултатите от проучването REACH3 допълват досега съобщените положителни резултати от ключовото проучване на REACH2 от фаза III на Jakavi при лечението на остра GvHD. Последното е първото фаза III проучване за успешно постигане на първичната крайна точка при лечението на остър GvHD. Данните показват: и най-добрата налична терапия в сравнение с (НДНТ), Jakafi значително подобрява серия от показатели за ефикасност при пациенти със стероиден рефрактерен остър GvHD.

През май 2019 г. FDA одобри руксолитиниб (пуснат на пазара от Incyte в САЩ под търговското наименование Jakafi) въз основа на резултатите от проучването за прилагане на REACH1 на едно рамо за деца и възрастни пациенти на 12 и повече години за лечение на остра графт срещу приемащата болест (GvHD). Заслужава да се отбележи, че руксолитиниб е първият наркотик, одобрен от FDA за лечение на стероид-рефрактерна GvHD. В проучването REACH1 общият отговор (ORR) на руксолитиниб на 28-ия ден от лечението е бил 57%, а степента на пълен отговор (CR) е 31%.

През април тази година резултатите от проучването REACH2 са публикувани в Ню Англия, вестник по медицина (NEJM): В сравнение с групата на лечение с НДНТ, общият отговор (ORR) на групата на лечение с Jakavi на ден 28 е значително подобрен (62% срещу 39%, p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

Руксолитиниб е първият перорален инхибитор на Janus киназа 1 и Янус киназе 2 (JAK1/JAK2). Настоящите показания на лекарството включват: костна фиброза, полицитемия вера (PV), кортикостероид-рефрактерна остра присадка срещу гостоприемник (GvHD). На пазара на САЩ, наркотикът е брандирана като Jakafi и продавани от Incyte; извън САЩ, лекарството е брандирана като Jakavi и продавани от Novartis.

В момента, Incyte се развива също руксолитиниб крем, който е във фаза III клинично развитие: (1) за лечение на пациенти с лек до умерен атопичен дерматит (TRuE-AD проект), (2) за лечение на юноши и възрастни Витилиго (TRuE-V Project). Incyte има глобалните права да разработва и комерсиализира руксолитиниб крем. Предварително публикуваните данни фаза II проучване показа, че в сравнение с контрол на превозни средства (крем без наркотици) група, пациенти в групата на лечение ruxolitinib крем значително подобри лицевина тежест индекс резултати, и системни витилиго кожни лезии (реригментация) Има значително подобрение. През февруари тази година проектът фаза III на ruxolitinib крем за лечение на атопичен дерматит е успешен.