Ракови изследвания: Високо съдържание на мазнини диета може да предизвика тумори на нормалните чернодробни клетки

Хепатоцелуларен карцином (HCC) е най-често срещаният вид хроничен рак на черния дроб при възрастни и най-честата причина за смърт при пациенти с чернодробна цироза. Той се среща в среда на хронично възпаление на черния дроб и е силно корелирана с хронична вирусна инфекция на вируса (хепатит B или C), алкохол или токсини (като афлатоксин). Някои заболявания, като хемохроматоза и дефицит на α1-антитрипсин, също могат значително да увеличат риска от развитие на хепатоцелуларен карцином. Затлъстяването, диабетът и свързаните с тях безалкохолни стеатохепатити (NASH) са нарастващи рискови фактори за хепатоцелуларен карцином (HCC).

Въз основа на това, професор Сара-Мария Fendt от клетъчния метаболизъм и метаболитни Регламент лаборатория на VIB-KU Льовен рак биология център доведе екипа да характеризира метаболитен отговор, причинени от наличието на високо съдържание на мазнини в черния дроб преди развитието на болестта. След получаване на краткотрайна високо съдържание на мазнини диета, здрави мишки при други условия показа по-висока чернодробна глюкоза поглъщане в сравнение с мишки на диета контрол, и приноса на глюкозата за серин и пируват карбоксилаза дейности се увеличава. Резултатите от свързаните с тях изследвания са публикувани онлайн в списанието Cancer Research с наименованието "Мазнини предизвиква глюкоза метаболизъм в не трансформира чернодробни клетки и насърчава чернодробна tumorigenesis".

Изследователите преминаха миелоидна линия IRE1α. Двудневни мишки IRE1α-KO и див тип (WT) мишки се инжектират подкожно със стрептозокацин (STZ), и мъжки мишки са хранени с високо съдържание на мазнини, захароза и холестерол диета (Western Диета, WD) в началото . 4 седмици до 21 седмици. Контрол миелоидни IRE1α-KO и диви мишки са получили инжекции PBS и са били хранени с подходящ контрол диета. Тези мишки са били оценени за затлъстяване, диабет, НАС и ХСС. Популацията на чернодробните макрофаги е оценена чрез разделени от FACS макрофаги чрез поточна цитометрия и РНК секвениране. Резултатите от проучването показват, че инжектирането на STZ и WD води до нарушена глюкозна толерантност, напреднали НАС с фиброза и HCC образуване. В сравнение с WT мишки, въпреки подобна степен на чернодробна стеатоза и възпаление, миелоидни IRE1α-KOSTZ мишки показват по-ниски нива на кръвната глюкоза на гладно в началото на храненето WD, подобрена глюкозен толеранс и отслабена след 17 седмици на WD хранене Развитието на HCC. Анализът на транскриптомията на WT чернодробни клетки, макрофаги и моноцити разкрива фенотипни промени на тези клетъчни подтипове по време на развитието на NASH-HCC. Чернодробните клетки и макрофаги, изолирани от мишки с миелоидна IRE1α дефицит показват надолу-регулирани пътища, участващи в активирането на имунната система и метаболитни пътища (само в Kupffer клетки), докато пътищата, участващи в клетъчното делене и метаболизма Той се upregulated в моноцити. Тези транскрипционни разлики се отслабват по време на развитието на НАС-HCC.

Установено е, че инжектирането на STZ и WD води до нарушена глюкозна толерантност, напреднали НАС с фиброза и HCC образуване. В сравнение с WT мишки, въпреки подобна степен на чернодробна стеатоза и възпаление, миелоидни IRE1α-KOSTZ мишки показват по-ниски нива на кръвната глюкоза на гладно в началото на храненето WD, подобрена глюкозен толеранс и отслабена след 17 седмици на WD хранене Развитието на HCC. Анализът на транскриптомията на WT чернодробни клетки, макрофаги и моноцити разкрива фенотипни промени на тези клетъчни подтипове по време на развитието на NASH-HCC. Изолираните чернодробни клетки и макрофаги от мишки с миелоидна IRE1α делеция показват, че пътищата, свързани с активирането на имунната система и метаболитни пътища са надолу-регулирани (само в Kupffer клетки), докато пътища, свързани с клетъчното делене и метаболизма Той се upregulated в моноцити.

По-нататъшни изследвания установиха, че в сравнение с контролната диета на мишки, изложени на чернодробни канцерогени, високо съдържание на мазнини диета може да подобри образуването на HCC. Независимо от диетичната основа, промените в метаболизма на глюкозата във всички миши тумори са подобни на тези в черния дроб на мишки, изложени на нетрансформирани мазнини. Въпреки това, при тумори на диета с високо съдържание на мазнини и чернодробни тъкани на не-туморна диета с високо съдържание на мазнини, се увеличават специфични липидни видове. Тези констатации показват, че мазнините могат да предизвикат глюкозометирани метаболитни промени в нетрансформирани чернодробните клетки, подобни на тези, намерени в HCC. Експозицията на палмитат стимулира производството на реактивни кислородни видове и последващата глюкоза поглъщане и лактат секреция в чернодробни клетки и рак на черния дроб клетки.

Изследователите също така установи, че предвид HF/HS диета, появата на рак на черния дроб е силно ускорен, защото 85% на L.G6pc -/- мишки разработени множество тумори на черния дроб след 9 месеца, от които 70% са класифицирани като HCA и 30% са класифицирани като HCC. Развитието на тумори е свързано с силно изразен злокачествени маркери на рак на черния дроб, а именно алфа-фетопротеин, Глипикан 3 и β-катенин. В допълнение, L.G6pc -/- черния дроб показва загуба на тумор супресор. Интересното е, че L.G6pc -/- стеатозата се проявява като нисковъзпалително състояние, което не е толкова очевидно, колкото това на див тип черен дроб. Това е свързано с липсата на епителна-мезенхимни преход и фиброза, докато HCA/HCC показва частичен епителен-мезенхимен преход при отсъствие на TGF-β1 увеличение. В HCA / HCC, гликолиза се характеризира с очевидна експресия на PK-M2, намаляването на митохондриалната OXPHOS и намаляването на пируват в митохондриите, потвърждавайки по този начин "Warburg-подобен" фенотип. Тези метаболитни промени водят до намаляване на антиоксидантен капацитет отбраната, автофагия и хроничен ендоплазмения ретикулум стрес в черния дроб и тумори на L.G6pc -/. Интересното е, че автофагите се реактивират в HCA /HCC.